从跛行到双抗西洛他唑能否登上周围动脉

　周围动脉疾病：冠心病等危症

周围动脉疾病（PAD）广义上指所有非冠状动脉疾病，其最常见原因是动脉粥样硬化，主要表现下肢血流的动脉粥样硬化性闭塞性。PAD患病率随年龄增大而显著增加：数据显示，我国年龄50岁以上的心血管疾病高危人群中，1/4存在下肢动脉疾病；北京60岁以上的老年人中，下肢动脉疾病患者约为1/5。随着人口老龄化的不断加剧，预计到年全球PAD患者将达3亿以上。

PAD不仅会引发肢体症状和不良转归如间歇性跛行、截肢等，更重要的是会最终引发不良心血管事件甚至导致死亡。REACH注册研究显示，有症状的PAD患者1年心血管事件发生率为5.35%，高于冠状动脉疾病患者的4.52%；在PAD患者中，超过60%合并多血管疾病（心血管或脑血管）（图1），因此合并多血管疾病的PAD患者的心血管事件率也比单纯的PAD要高。荟萃分析显示，有21%的有症状PAD患者会在5年内进展为严重肢体缺血（CLI），这部分患者可进行血运重建以挽救肢体功能。尽管如此，数据显示1/5的CLI仍会在1年内因心血管相关事件死亡；行血运重建的CLI患者随访5年，心肌梗死和缺血性卒中风险持续升高，有高达51.5%的患者在5年间死于心血管事件。

图1REACH注册研究：61%的PAD患者合并其他血管疾病

多项指南已将包含下肢动脉疾病在内的PAD定义为冠心病的等危症，已有研究表明，早期诊断PAD并给予强化治疗能够显著改善患者预后。PAD主要治疗目标是控制危险因素，改善症状和肢体转归，降低心血管事件的发生和死亡率。

所谓的危险因素即吸烟、高血糖、高血脂、高血压、高同型半胱胺酸血症等。所谓的症状可根据不同的疾病分期，表现出不同的症状，如疾病早期课件肢体末梢畏寒、发凉、麻木不适或轻度疼痛，出现间歇性跛行，末梢/足背皮色正常或稍白，皮温低，中期出现缺血性静息痛、下肢皮肤及形态改变，末梢动脉搏动消失，病情晚期。缺血严重，肢端出现溃疡或坏疽合并感染。

其中间歇性跛行是最典型也是最常见的症状，常发生在疾病的早期。

间歇性跛行（intermittentclaudication，IC）

图2间歇性跛行

间歇性跛行（IC）具有特征性的症状，是PAD患者最常见的临床特征。在现在的临床工作中，跛行被定义为一种受累肢体的酸痛、疲劳或疼痛的感觉。典型的症状发生于重复性用力之后，时常在活动停止时结束，在休息数分钟后减轻。

在流行病学中，间歇性跛行的患病率被用来作为在特定的患者人群中确定有无外周动脉供血不足发生的一个标志。

西洛他唑，改善跛行，经典之选

众所周知，西他唑是一种扩张血管的磷酸二酯酶抑制剂，它也能抑制血小板聚集、抑制动脉血栓的形成和抑制血管平滑肌的增生。年美国FDA批准用于跛行的治疗。西洛他唑和安慰剂对照的4个随机试验结果已经发表，共登记有例跛行患者。在所有的4个试验中，西洛他唑（mg，每日两次）与安慰剂相比，能增加无痛性和最大踏板行走距离。因此在改善PAD跛行症状中，西洛他唑是经典之选。

那么问题来了，仅仅用于跛行的治疗是远远不够。

根据国内外指南推荐，对于确诊PAD患者，无论有无症状，都应给予抗血小板治疗减少远期心肌梗死、卒中和血管性死亡的风险。

在众多的抗血小板药物中西洛他唑有着独特的药理作用。主要通过抑制磷酸二酯酶活性而减少cAMP降解，从而升高血小板和血管内cAMP水平，发挥抑制血小板聚集和舒张血管的作用。

西洛他唑的循证之路

图4西洛他唑PAD之路

早在年CSPS研究就证实，西洛他唑可作为抗血小板药物用于脑卒中二级预防，且被纳入日本卒中指南；年6月ESC欧洲卒中大会上，医院神经内科黄一宁教授报告了缺血性卒中后西洛他唑代替阿司匹林随机、双盲、前驱研究，CASISP研究。该研究表明西洛他唑作为抗血小板药物，在预防脑卒中复发的有效性方面有优于阿司匹林的趋势。年发表在JACC上的一篇关于“西洛他唑降低股腘血管介入术后的再狭窄和血管重建率的研究”表明术后2年的西洛他唑抗血小板治疗能明显降低靶血管重建率和心脏不良事件的发生。年4医院唐熠达教授领头的CREATIVE研究表明西洛他唑+氯吡格雷+阿司匹林三联抗血小板治疗可以有效降低心脑血管不良事件的发生率。

这意味着在有效缓解跛行之外，对于股腘、胫腓动脉血管成形术及支架置入患者采用西洛他唑抗血小板治疗，具有阿司匹林类似的降低心血管事件发生和死亡率的作用。同时，非冠脉疾病，且以疼痛、间歇性跛行为主要症状、未有急性缺血，也没有严重肢体缺血（CLI），病情相对比较“前期”和“稳定”的PAD患者，考虑采用西洛他唑作为疾病进展的长期预防药物成为可能。

相比急性冠脉综合征（ACS）或冠心病（CAD），抗血小板治疗在PAD领域的证据严重缺乏，临床中的实践往往来自个人经验或跨学科交流。因此年美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏学会（AHA）在PAD指南中明确强调，需要进行大规模随机对照临床试验（RCT）和观察性研究以获得抗血小板药物在不同类型PAD患者中的疗效和安全性证据，彼时，所有新型抗血小板药物暂未专门针对PAD患者进行相关临床研究。我们期待西洛他唑用于PAD抗血小板治疗的新证据出现。

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