409依诺肝素在急状冠状动脉综合征抗

一、概述

年美国和欧洲关于UA/NSTEMI及STEMI治疗指南更新了对低分子肝素的推荐，应用建议更加具体，明确推荐依诺肝素作为ACS抗凝治疗药物。同时指南也强调了抗凝治疗前进行出血风险评估的重要性，患者的个体情况，基础疾病和治疗措施都会对出血风险产生影响，在选择抗凝治疗的方案时，要考虑选择有充分循证医学证据的抗凝药物，减少出血风险，增加临床获益。

本共识结合国外的指南及国内的现状，旨在为基层医生提供较详实、准确、实用的依诺肝素抗凝治疗临床指导性文件。

二、我国急性冠状动脉综合征抗凝治疗的现状

据年研究发现，低分子肝素在我国ACS治疗中应用率较高，对不同低分子肝素的应用倾向性不大。临床ACS治疗抗凝治疗中普遍存在的问题是：①低分子肝素（LMWH）给药剂量不规范，用药前缺乏出血风险评估，没有根据肾功能、年龄和体重调整给药剂量；②LMWH治疗持续时间比较随意；③延长LMWH治疗是否有益不明确；④LMWH和普通肝素（UFH）容易混用，尤其在PCI术中交叉应用非常常见；⑤PCI术中LMWH如何选择和应用；⑥对不同LMWH之间的共性、差异性和适用范围存在认识不足。

三、依诺肝素药物机制和药代动力学

LMWH是UFH经过酶解或化学降解纯化而成。不同的解聚方法得到的LMWH具有不同的临床疗效和安全性。

1.依诺肝素的作用机制：通过与抗凝血酶Ⅲ结合，催化灭活凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa和XIIa，其中主要通过抑制Xa发挥抗凝作用。

2.药代动力学：依诺肝素皮下注射后几乎%吸收，达到血浆平均最大抗Xa活性2.35小时，绝对生物利用度接近%。依诺肝素部分在肝脏代谢失活，部分以活性形式经肾脏清除，原型清除约10%，抗Xa活性清除半衰期4～5小时。严重肾功能不全（Ccr30ml/min）清除率降低。

3.抗凝活性的监测：在预防剂量时，本品对出血时间及凝血指标（APTT、ACT）没有明显影响，因此不能通过APTT和ACT对依诺肝素抗凝强度作出评价，而是通过监测抗Xa活性来完成。医院不具备检测抗Xa因子活性的条件，国内PCI指南（）仅建议，依诺肝素用于PCI术中抗凝，出血高危患者必要时检测抗Xa因子活性。

4.不良反应：个体差异很大，最常见的不良反应是注射部位淤点、淤斑及坚硬炎性结节，与注射技巧有关，不需停止治疗。但出现紫癜或红斑，渗出及疼痛时，提示皮肤坏疽可能，应停止治疗。约6%的患者肝转氨酶升高3倍或以上。

出血是依诺肝素不常见但需高度重视的不良反应。

5.依诺肝素优于UFH的药效学特性

⑴抗凝作用稳定，抗凝效果呈明显的剂效关系，不需定时监测抗凝强度。

⑵抗凝作用具有可预测性。

⑶肝素诱导的血小板减少症发生率低。

⑷对血小板激活为主形成的血栓抗凝作用优于UFA。

四、依诺肝素在ACS抗凝中的应用

1.依诺肝素在UA/NSTEMI保守治疗中应用

建议：除非计划24小时内行CABG，接受保守治疗的UA/NSTEMI患者，依诺肝素代替UFH作为辅助抗凝治疗药物，抗凝持续时间不超过8天，不建议延长使用时间。

2.依诺肝素在STEMI溶栓中的应用

建议：依诺肝素代替UFH用于STEMI溶栓和未溶栓患者在辅助抗凝治疗，疗程至少48小时，建议抗凝治疗持续时间最多8天。

3.依诺肝素在冠状动脉介入治疗中的应用

建议：接受介入治疗的NSTEMI和STEMI患者，以及接受复杂PCI或PCI术后有并发症的UA患者，依诺肝素代替UFH作为辅助抗凝治疗药物，抗凝持续时间8天，不建议延长使用时间。

4.与GPIIb/IIIa抑制剂的联合

有几项研究显示，高危UA/STEMI患者依诺肝素联合应用GPIIb/IIIa抑制剂24～96小时，疗效和安全性至少等于或优于UFH联合应用GPIIB/IIIa抑制剂。

5.依诺肝素在特殊人群中的应用

⑴严重肾功能不全患者：研究发现，随肌酐清除率下降，患者发生临床事件和出血事件的危险性增加，中度以上肾功能不全患者用药期间应严密监测。严重肾功能不全患者（Ccr30ml/min），依诺肝素应减少给药剂量。

⑵超重和肥胖患者：按照体重～剂量调整方案给药，不增加出血风险，无须做额外调整。相反，低体重患者（男性57kg女性45kg）的出血风险增加，应用时应严密监测。

⑶老年人群：研究发现，年龄75岁以上人群应用常规治疗剂量依诺肝素导致卒中和颅内出血的发生率增加，提示应按年龄调整药物剂量。

⑷出血高危人群：①接受LMWH治疗的患者计划手术，应于术前24小时停用LMWH；②接受小手术或侵入性操作的患者，在保证止血前提下建议术后12小时开始应用LMWH；③对接受大手术或高出血风险手术的患者（如非心脏大手术、心脏手术），建议开始抗凝治疗时间至术后48～72小时，并确定出血已停止，同时平衡获益和出血风险，灵活掌握开始抗凝治疗时间；④心脏永久起搏器植入患者如需抗凝治疗，当日应停用LMWH,术后第二天重新开始应用；对于长期服用服用华发林患者发生ACS，如应用依诺肝素抗凝治疗，需停用华法林，同时监测INR。停用依诺肝素时须与华法林合用至少4天，INR达2.0～3.0。

⑸如何对抗依诺肝素出血：目前没有有效的方法完全中和LMWH。

一旦发生急性出血事件，应平衡血栓和出血的风险。

轻微出血——严密监测，续用抗凝药物，剂量减半。

严重出血——停用抗凝药物，失血量过大，仍有持续活动性出血，可输注晶体、胶体液、血浆、和红细胞，缓慢静注鱼精蛋白中和出血症状。

6.依诺肝素治疗建议

⑴给药方法：

应皮下注射，禁止肌注；血透、体外循环时应通过静脉内给药。

用药剂量按照年龄、体重、Ccr调整给药剂量：

年龄75岁：起始给予30mg静脉负荷量，随后1mg/kg皮下注射，12小时一次。

年龄≥75岁：停用起始负荷量，直接给予0.75mg/kg皮下注射，12小时一次。

无论年龄，Ccr30ml/min：不用起始负荷量，直接给予1mg/kg皮下注射，每天一次。

⑵UA/NSTEMI治疗建议：

除非计划24小时内行CABG，UA/NSTEMI患者无论接受保守治疗或介入治疗，依诺肝素代替UFH作为辅助抗凝治疗药物，建议抗凝持续时间8天。

⑶STEMI治疗建议：

依诺肝素代替UFH用于STEMI溶栓、早期PCI和未溶栓患者的辅助治疗，疗程至少48小时，建议抗凝持续时间8天。

⑷在介入治疗中的应用：

依诺肝素可代替UFH用于UA/NSTEMI患者择期或急诊PCI术中抗凝。一般患者可单次给予依诺肝素0.5mg/kg静脉注射，首次剂量后90分钟，静脉追加0.3mg/kg的依诺肝素，或病变复杂预计手术时间长的患者单次给予0.75mg/kg静脉注射。

对于已经接受依诺肝素治疗的ACS患者，包括STEMI，建议在PCI术中继续应用依诺肝素。术中抗凝采用8小时为补充抗凝药物剂量的时间点：①接受过2次标准剂量依诺肝素皮下注射8小时内，无需追加依诺肝素；②PCI前8小时内接受1次标准剂量依诺肝素皮下注射，或PCI术前8～12小时接受过标准剂量依诺肝素皮下注射，于PCI前静脉追加0.3mg/kg的依诺肝素；③如果在PCI术前最后一次使用依诺肝素的时间12小时，建议在PCI过程中按常规抗凝治疗。应注意保持导管内充满造影剂，防止鞘管内血栓形成，必要时增加抗凝药物的使用。不推荐UFH与依诺肝素混用及不同LMWH之间交叉使用。非复杂PCI术后不推荐常规抗凝治疗。不推荐常规检测ACT或抗Xa因子活性，出血高危患者必要监测抗Xa因子活性。严重肾功能障碍患者（Ccr30ml/min）PCI术中需使用依诺肝素抗凝，其用量应减少50%。

股动脉拔鞘时间：若放置闭合装置，术后可立即拔鞘管；若无，则最后一次皮下给药6小时后（静脉给药4小时后）拔管。

⑸禁忌证：

①对肝素及依诺肝素或其他LMWH过敏。

②有LMWH诱导的血小板减少史。

③凝血功能障碍。

④1个月内的出血性脑卒中病史。

⑤有出血倾向的重要脏器损伤。

⑥活动性出血期间。

五、结语

WHO等组织机构提出，不同的LMWH应视为不同的药物，临床适应证不能相互替换。

依诺肝素是全球研究最充分循证医学支持最多的LMWH。已有研究都证实ACS患者无论接受介入还是保守治疗，应用依诺肝素临床净获益大于UFH。

[本资料由朱明恕主任医师根据《依诺肝素在急状冠状动脉综合征抗凝治疗的中国专家的共识》（）编写]

（本共识刊登于《中华内科杂志》年第1期。如欲全面详尽了解，请看全文）

.12.22

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