琅琊珠玉middot第2期替罗非班联

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专栏主编：朱其义

主任医师，教授，医院神经内二科主任，兼神经内科副主任

世界卒中组织（WSO）成员

中国卒中学会神经介入分会常委

中华医学会神经病学分会神经血管介入协作组委员

中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会介入学组委员

医院学会介入神经病学分会委员

山东省脑血管病防治协会急性脑血管病分会主任委员

山东省医师协会神经介入分会副主任委员

山东省卒中学会神经介入分会副主任委员

山东省卒中学会脑循环与代谢分会副主任委员

山东省医学会脑血管病分会委员兼介入学组副组长

山东省脑血管病防治协会脑血管病介入分会副主任委员

山东省脑血管病防治协会神经急救分会副主任委员

临沂市医学会脑血管病介入专业委员会主任委员

年开始从事脑血管病介入诊治，熟练掌握急性脑梗死血管内治疗、脑动脉狭窄支架成形术、慢性颅内外动脉闭塞开通术、颅内深静脉和静脉窦血栓形成介入治疗。参与多项国家大型临床研究，参加12部“中国指南/专家共识”的制定。

国家脑防委年度优秀中青年专家。

医院神经内科介入团队

朱其义孙洪杨王贤军韩红星宫健王浩赵振宇崔言森陈旺

琅琊珠玉·第2期

动脉粥样硬化性狭窄是导致急性缺血性卒中（acuteischemicstroke，AIS）的重要原因之一，亚裔人群颅内动脉粥样硬化比例更高（30%~50%）。由于单纯使用取栓支架开通率低，易出现反复闭塞，常需要血管成形术（球囊扩张术/支架置入术）作为治疗或补救措施，术中抗栓药物的应用是争议的焦点之一。虽然AIS血管内治疗术中辅助使用替罗非班已显示出良好的安全性和有效性，但仍缺乏多中心随机对照的证据，急诊血管内治疗术中和术后局部急性血栓形成并非少见。为此，我们尝试联合使用替罗非班和阿甲曲班抗栓治疗，观察其疗效和安全性，简要汇报如下。

入选标椎：①前循环符合“急性缺血性卒中血管内治疗中国指南”推荐的病例选择标准；②血管内治疗术中造影证实为动脉硬化狭窄性闭塞。抗栓方案：①血管内治疗术前使用替罗非班6微克/kg静脉注射，0.1微克/（kg·min）维持24h，复查头颅CT无出血后按以上指南推荐用阿司匹林、氯吡格雷接替；阿甲曲班10mg+生理盐水30ml静脉泵入，3小时泵完，12小时重复一次。观察指标：90天内：①任何部位的出血（不包括影像学上的渗血）；②头颅MRA或CTA责任血管闭塞；③NIHSS评分和mRS。简要病例资料：年6月~8月入组10例患者，男7例，女3例，年龄41岁~80岁，平均年龄61.6±13.6岁。术前NIHSS评分12~25分，平均17±5分，4例桥接阿替普酶静脉溶栓。手术过程：镇静麻醉或气管插管全麻下右侧股动脉穿刺置入8F动脉鞘，造影证实闭塞为动脉粥样硬化性狭窄闭塞，狭窄部位大脑中动脉9例，大脑前动脉1例，立即实施以上替罗非班联合阿甲曲班抗栓方案。术中使用Solitaire或Trevo支架取栓7例，球囊扩张7例。结果：随访90天所有病例无出血事件发生；1例大脑中动脉狭窄性闭塞术后第2天头颅磁共振MRA提示责任血管再闭塞，其余9例血流维持良好。术后90天mRS评分≤2分患者80%（8/10），无其他严重不良事件发生。

典型病例：

男41岁，言语不清、左侧肢体活动不灵20小时，加重12小时，外院阿替普酶静脉溶栓后不见好转转来本院。神经内科查体：神志清，精神差，不全运动性失语，双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在，左侧鼻唇沟浅，伸舌左偏，左侧上肢肌力0级，左侧下肢肌力3级，左侧巴氏征阳性。NIHSS评分13分。入院诊断：脑梗死，大脑中动脉闭塞（右侧）

影像学检查

图1：术前CTA右侧大脑中动脉闭塞，RAPIT软件ASPECT评分7分

图2：RAPIT评估：核心梗死区24ml，低灌注区ml

图3：血管内治疗术中A:DSA右侧大脑中动脉闭塞；B:2.5mm×15mmGateway球囊扩张后局部血栓；C:取栓支架4mm×20mmSolitaire取栓后残余狭窄；D:2.5mm×15mmGateway球囊扩张后

图4：术后头颅CT和磁共振检查A1A2:术后24H头颅CT平扫见造影剂渗出；B1B2:术后3天MRI右侧基底节少量渗血和缺血灶；C1C2:术后3天MRA责任血管血流通畅

思考

血管开通后再闭塞，是AIS血管内治疗常见并发症，与临床症状恶化和远期不良预后密切相关。动脉硬化狭窄性闭塞患者，在机械取栓/血管成形术术后，由于血管内膜损伤，胶原和脂质核心暴露、组织因子释放，诱发血小板激活聚集，同时激活纤维蛋白原形成纤维蛋白，导致急性血栓形成。

图5：血栓形成模拟图

从上图可见，血栓形成有两大途径，即血小板聚集和纤维蛋白沉积。基于阻断血栓形成双途径可能较单一途径更有效的设想，我们选择使用替罗非班抗血小板和阿甲曲班抗凝。替罗非班是血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，可通过占据受体的结合位点，使之不能与黏附蛋白相结合，从而特异且快速地抑制血小板聚集。阿加曲班是作用于凝血酶的抗凝药物，与传统抗凝药物肝素、低分子肝素比较，阿加曲班分子质量较小，不仅可结合游离的凝血酶，还可渗透到已形成的血栓内作用于结合状态的凝血酶，从而抑制纤维蛋白的形成和血小板聚集，起效迅速、可逆，停药后抗凝作用快速消失。既往一项多中心、三臂、随机的ARTSS-2研究显示了阿甲曲班良好的安全性。我们设计替罗非班联合阿甲曲班抗栓，并使用各自推荐的半量，也是基于最大可能地降低出血并发症。

本组资料尽管已有4例术前使用阿替普酶静脉溶栓治疗，联合抗栓仍无任何出血事件发生，提示该方法是安全的；1例责任血管再闭塞，可能存在抗栓不足。由于本组资料病例较少，替罗非班联合阿甲曲班在急诊狭窄性闭塞血管内治疗术中的应用，还有待于更多不同剂量、大样本的多中心随机对照研究进一步验证。

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